БЕЗОПАСНОСТЬ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ВАРФАРИНОМ: ЧАСТОТА КРОВОТЕЧЕНИЙ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ ИХ РАЗВИТИЯ (результаты проспективного 15-летнего наблюдения)

Несмотря на длительный клинический опыт, кровотечения у больных, принимающих антагонисты витамина К, по-прежнему остаются основной опасностью терапии. При этом даже наличие у больного факторов риска геморрагических осложнений не должно являться единственным основанием для отказа от анти-коагулянтной терапии. Сложность оценки частоты кровотечений обусловлена в первую очередь различными подходами к их классификации. Для больных, находящихся на длительной антикоагулянтной терапии, для оценки безопасности лечения наряду с фатальными и жизнеугрожающими важен учет малых и клинически значимых небольших геморрагий. На основании 15-летнего проспективного наблюдения за больными, получающими терапию варфарином, выявлено, что частота всех геморрагических осложнений составила 8,66/100 пациенто-лет, больших кровотечений — 2,98/100 пациенто-лет, а клинически значимых — 2,62/100 пациенто-лет. По результатам дискриминантного анализа предикторами развития больших и клинически значимых геморрагических осложнений у больных, длительно принимающих варфарин, являются прием ингибиторов протонного насоса, лабильное МНО на протяжении терапии, рецидивирующие малые геморрагии в анамнезе и терапия амиодароном. На основании 15-летнего проспективного наблюдения за больными, получающими терапию варфарином, выявлено, что малые геморрагические осложнения составляют треть от всех кровотечений и не связаны с последующим развитием у больных клинически значимых и больших кровотечений. На основании проспективного наблюдения выявлено увеличение частоты геморрагических осложнений при добавлении одного и двух антиагрегантов к терапии варфарином. Частота больших и небольших клинически значимых геморрагических осложнений при тройной антитромботической терапии составила 24/100-пациенто-лет, что было выше, чем в подгруппах монотерапии варфарином и при сочетании варфарина с одним антиагрегантом (4,4 и 8,47% соответственно). Анализ локализации кровотечений выявил, что при тройной антитромботической терапии наибольшее число кровотечений произошло из верхних или нижних отделов желудочно-кишечного тракта. Проведенный расчет относительного риска подтвердил, что тройная антитромботическая терапия достоверно повышала риск развития желудочно-кишечных кровотечений в 3,02 раза.

1. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2012.

2. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012, 141(2 Suppl): e637S-68S. doi: 10.1378/chest.11-2306. pmid: 22315274.

3. Gorst-Rasmussen A, Lip GY, Larsen TB. Rivaroxaban versus warfarin and dabigatran in atrial fibrillation: comparative effectiveness and safety in Danish routine care. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2016, 25: 1236-1244.

4. Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C et al. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation, 2007, 29, 115(21): 2689-96.

5. Hylek EM, Held C, Alexander JH et al. Major bleeding in patients with atrial fibrillation receiving apixaban or warfarin: The ARISTOTLE Trial (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation): Predictors, Characteristics, and Clinical Outcomes. J Am Coll Cardiol, 2011, 63(20): 2141-7.

6. White RH, McKittrick T, Takakuwa J et al. Management and prognosis of life-threatening bleeding during warfarin therapy. National Consortium of Anticoagulation Clinics. Arch Intern Med, 1996, 156(11): 1197-201.

7. Friberg L, Rosenqvist M, Lip GY. Evaluation of risk stratification schemes for ischaemic stroke and bleeding in 182 678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation cohort study. Eur Heart J, 2012, 33(12): 1500-10.

8. Fihn SD, Callahan CM, Martin DC et al. The risk for and severity of bleeding complications in elderly patients treated with warfarin. The National Consortium of Anticoagulation Clinics. Ann Intern Med, 1996, 124(11): 970-9.

9. Kakkar AK, Mueller I, Bassand JP et al. International longitudinal registry of patients with atrial fibrillation at risk of stroke: Global Anticoagulant Registry in the FIELD (GARFIELD). AHJ, 2012, 163(1): 13-19.

10. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009, 8(6).

11. Lip GYH, Keshishian A, Kamble S et al. Real-world comparison of major bleeding risk among non-valvul aratrial fibrillation patients initiated on apixaban, dabigatran, rivaroxaban, or warfarin. Thrombosis and Haemostasis, 2016, 116: 777-1002.

12. Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-BLED (Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs/Alcohol Concomitantly) score. J Am CollCardiol, 2011, 57(2): 173-80.

13. Fang MC, Go AS, Chang Y et al. A new risk scheme to predict warfarin-associated hemorrhage: The ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation) Study. J Am CollCardiol, 2011, 58(4): 395-401.

14. Gage BF, Yan Y, Milligan PE et al. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). Am Heart J, 2006, 151(3): 713-9.

15. Olesen JB, Lip GY, Hansen PR et al. Bleeding risk in ‘real world’ patients with atrial fibrillation: comparison of two establishedbleeding prediction schemes in a nationwide cohort. J Thromb Haemost, 2011, 9(8): 1460-7.

16. Apostolakis S, Lane DA, Buller H, Lip GY. Comparison of the CHADS2, CHA2DS2-VASc and HAS-BLED scores for the prediction of clinically relevant bleeding in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the AMADEUS trial. Thromb Haemost, 2013, 110(5): 1074-9.

17. Marcucci M, Lip GY, Nieuwlaat R et al. Stroke and bleeding risk co-distribution in real-world patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Am J Med, 2014, 127(10): 979-986.

18. Mennuni MG, Halperin JL, Bansilal S et al. Balancing the Risk of Bleeding and Stroke in Patients With Atrial Fibrillation After Percutaneous Coronary Intervention (from the AVIATOR Registry). Am J Cardiol, 2015, 116(1): 37-42.

19. Морева О.В., Кропачева Е.С., Добровольский А.Б. и соавт. Факторы риска рецидива кровотечений при терапевтических значениях международного нормализованного отношения у больных, длительно получающих варфарин. Кардиология, 2016, 56(2): 40-46.

20. Fihn SD, McDommel M, Matin D et al. Risk factors fоr complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Follow-up Study Groop. Ann Intern Med, 1993 Apr1, 118(7), 511-20,

21. Mhairi Copland, Walker I.D., Campbell R., “Oral Anticoagulation and Hemorrhagic Complications in an Elderly Population With Atrial Fibrillation” Arch Inter Med 2001, 161 61(17): 2125-8.

22. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med, 1994, 154(13): 1449-1457.

23. Steffensen FH, Kristensen K, Ejlersen E et al. Major haemorrhagic complications during oral anticoagulant therapy in a Danish populationbased cohort. J Intern Med, 1997, 242(6): 497-503.

24. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Salim Yusuf et al and the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2009, September 17, 361: 1139-1151. DOI: 10.1056/NEJMoa090556123.

25. Manesh RP, Mahaffey KW, Jyotsna Garg et al and the ROCKET AF Steering Committee, for the ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365: 883-891.

26. Vranckx P, White HD, Huang Z et al. Validation of BARC Bleeding Criteria in Patients With Acute Coronary Syndromes: The TRACER Trial. J Am CollCardiol, 2016, 67(18): 2135-44. doi: 10.1016/j.jacc.2016.02.05.

27. Choi JH, Seo JM, Lee DH et al. Clinical utility of new bleeding criteria: a prospective study of evaluation for the Bleeding Academic Research Consortium definition of bleeding in patients undergoing percutaneous coronary intervention. J Cardiol, 2015, 65(4): 324-9. doi: 10.1016/j.jjcc.2014.06.011.

28. Гуськова Е.В., Панченко Е.П., Комаров А.Л. и со-авт. Показатели гемостаза и прогноз тромботических и геморрагическиих осложнений у больных ИБС после плановых чрескожных коронар-ных вмешательств. Кардиологический вестник, 2015, 10(3): 54-63.

29. van dеr Meer FJ, Rosendaal FR, Vandenbroucke JP et al. Bleeding complications in oral anticoagulant therapy: an analysis of risk factors. Arch Inter Med, 1993, 153: 1557-1562.

30. Palareti G, Leali N, Coccheri S et al. Hemorrhagic complications of oral anticoagulant therapy: results of a prospective multicenter study ISCOAT (Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy). G Ital Cardiol, 1997, 27(3): 231-43.

31. Gorter JW. Major bleeding during anticoagulation after cerebral ishemia: patterns asnd risk factors. Stroke Prevention in Reversible Ishemia Trial (SPIRIT). European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study groups. Neurology, 1999, 53(6): 1319-27.

32. Gullov AL, Koefoed BG, Petersen P. Bleeding during warfarin and aspirin therapy in patients with atrial fibrillation: the AFASAK 2 study. Atrial Fibrillation Aspirin and Anticoagulation. Arch Intern Med, 1999, 159(12): 1322-1328.

33. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and recent cerebral ischemia. The European Atrial Fibrillation Trial Study Group. N Engl J Med, 1995, 333(1): 5-10.

34. Palareti G, Leali N, Coccheri S et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy. Lancet, 1996, 348: 423-428.

35. Fitzmaurice DA, Accetta G, Haas S, et al. GARFIELDAF Investigators «Comparison of international nor-malized ratio audit parameters in patients enrolled in GARFIELD-AF and treated with vitamin K antagonists. Br J Haematol, 2016 Aug, 174(4): 610-23.

36. Diener HC. Executive Steering Committee of the SPORTIFF III and V Investigators. Stroke prevention using the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran in patients with non-valvular atrial fibrillation. Pooled analysis from the SPORTIF III and V studies. Cerebrovasc Dis, 2006, 21(4): 279-93.

37. Gage BF, Eby C, Johnson JA et al. Use of pharmaco-genetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin. Clin Pharmacol Ther, 2008, 84: 326-331.

38. D’Andrea G, D’Ambrosio RL, Di Perna P et al. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin. Blood, 2005, 105(2): 645-9. Epub 2004 Sep 9.

39. Sconce EA, Khan TI, Wynne HA et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a newdosing regimen. Blood, 2005, 106(7): 2329-33.

40. Shirayama T, Shiraishi H, Kuroyanagi A et al. Interaction between Warfarin and Proton Pump Inhibitors. International Journal of Clinical Medicine, 2014, 5: 836-843.

41. Uno T, Sugimoto K, Sugawara K and Tateishi T. The Role of Cytochrome P2C19 in R-Warfarin Pharmaco-kinetics and Its Interaction with Omeprazole. Therapeutic Drug Monitoring, 2008, 30: 276-281.

42. Hata M, Shiono M, Akiyama K et al. Incidence of drug interaction when using proton pump inhibitor and warfarin according to cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) genotype in Japanese. Thorac Cardiovasc Surg, 2015, 63(1): 45-50.

43. McDonald MG, Au NT, Wittkowsky AK, Rettie AE. Warfarin-amiodarone drug-drug interactions: determination of [I](u)/K(I,u) for amiodarone and its plasma metabolites. Clin Pharmacol Ther, 2012, 91(4): 709-1.

44. Heimark LD, Wienkers L, Kunze K et al. The mechanism of the interaction between amiodarone and warfarin in humans». Clin Pharmacol Ther, 1992, 51(4): 398-407.

45. Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med, 2005, 165(10): 1095-106.

46. Flaker G, Lopes RD, Hylek E et al. Amiodarone, anticoagulation, and clinical events in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial. J Am Coll Cardiol, 2014, 64(15): 1541-50.

47. Кропачева Е.С., Боровков Н.Н., Вавилова Т.В. и др. Быстрые темпы насыщения варфарином — предиктор развития чрезмерной гипокоагуляции. Модернизация алгоритма подбора дозы варфарина. Атеротромбоз, 2015, 1: 74-86.

48. Prudhvi K, Rao VD, Jain RK. Study on incidence of bleeding in hospitalized patients after antithrombotic therapy at a tertiary care hospital. J Assoc Physicians India, 2013, 61(2): 110-3.

49. Mennuni MG, Halperin JL, Bansilal S et al. Balancing the Risk of Bleeding and Stroke in Patients With Atrial Fibrillation After Percutaneous Coronary Intervention (from the AVIATOR Registry). Am J Cardiol, 2015, 116(1): 37-42.

50. Zhao HJ, Zheng ZT, Wang ZH. «Triple therapy» rather than «triple threat»: a meta-analysis of the two antithrombotic regimensafter stent implantation in patients receiving long-term oral anticoagulant treatment. Chest, 2011, 139(2): 260-70.

51. Barbieri L, Verdoia M, Schaffer A et al. Risk and Benefits of Triple Therapy in Patients Undergoing Coronary Stent Implantation Requiring Oral Anticoagulation: A Meta-Analysis of 16 Studies. Cardiovasc Drugs Ther, 2016, 30(6): 611-622.

52. Manzano-FernЗndez S, Pastor FJ, MarТn F et al. Increased major bleeding complications related to triple antithrombotic therapy usage in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary artery stenting. Chest, 2008, 134(3): 559-67.

53. Khurram Z, Chou E, Minutello R. et al. Combination therapy with aspirin, clopidogrel and warfarin following coronary stenting is associated with a significant risk of bleeding. J Invasive Cardiol, 2006 Apr, 18(4): 162-4.

54. Saheb KJ, Deng BQ, Hu QS et al. Triple antithrombotic therapy versus double antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention with stent implantation in patients requiring chronic oral anticoagulation: a meta-analysis. Chin Med J (Engl), 2013, 126(13): 2536-42.

55. D’Ascenzo F, Taha S, Moretti C. Meta-analysis of ran-domized controlled trials and adjusted observational results of use of clopidogrel, aspirin, and oral anticoagulants in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol, 2015, 115(9): 1185-93.

56. Chen CF, Chen B, Zhu J, Xu YZ. Antithrombotic therapy after percutaneous coronary intervention in patients requiring oral anticoagulant treatment. A meta-analysis. Herz, 2015, 40(8): 1070-83. doi:10.1007/s00059-015-4325-0.

57. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J.ю 2016, 37(38): 2893-2962. DOI: https: //doi.org/10.1093/eurheartj/ehw210.