ВОЗМОЖНОСТИ ПОДАВЛЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ, ИНГИБИРУЮЩИХ ХА-ФАКТОР

В статье идет речь о возможности подавления действия препаратов, ингибирующих активность Ха-фактора свертывающей системы крови. Широкие показания к применению оральных антикоагулянтов – фибрилляция предсердий, венозные тромбозы, тромбоэмболии и др. – вовлекают в это лечение все больше пациентов, и все чаще используются антикоагулянты, относящиеся к не-витамин-К-ассоциированным (НОАК). Хотя эти препараты имеют относительно неплохой профиль безопасности, их применение также может приводить к развитию «больших», в т. ч. жизнеугрожающих, кровотечений. Современные подходы к лечению таких кровотечений предусматривают помимо широкого круга неспецифических гемостатических мер использование препаратов, которые способны избирательно подавлять действие НОАК. Для антикоагулянтов, действие которых реализуется путем подавления активности Ха-фактора свертывания (таких как апиксабан и ривароксабан), относительно недавно был разработан специфический антагонист – андексанет-альфа. Этот препарат представляет собой молекулу каталитически неактивного модифицированного человеческого рекомбинантного Xa-фактора, полученную из человеческого Xa-фактора путем генно-инженерной модификации. Являясь неактивной в отношении коагуляции, молекула препарата обладает способностью с высокой степенью прочности связывать молекулы ингибиторов Xa-фактора, нейтрализуя их действие.
В недавно завершившемся клиническом исследовании ANNEXA-4 андексанет-альфа вводился 352 пациентам (средний возраст – 77 лет), получавшим ривароксабан (36%), апиксабан (55%), эдоксабан (3%) или эноксапарин (6%), с развившимся жизнеугрожающим кровотечением (внутричерепное – 64%, желудочно-кишечное – 26%). Исследование показало, что антиХа активность НОАК снижалась более чем на 90% в первые минуты после введения андексанета и сохранялась сниженной спустя 12 ч после его инфузии. У 82% пациентов в исследовании ANNEXA-4 гемостатический эффект андексанета был расценен как превосходный или хороший, и он существенно не различался в зависимости от пола, возраста пациентов, дозы андексанета и места кровотечения. Не был выявлен заметный прокоагулянтный или иммоногенный эффект андексанета. Таким образом, в случае развития жизнеугрожающего кровотечения на фоне приема антикоагулянтов, ингибирующих Ха-фактор, использование их специфического антагониста андексанета-альфа рекомендовано положениями клинических руководств, должно быть неотъемлемой частью гемостатической терапии и потенциально может расширить спектр безопасности этих антикоагулянтов.

1. Adeboyeje G., Sylwestrzak G., Barron J.J., White J., Rosenberg A., Abarca J., Crawford G., Redberg R. Major Bleeding Risk During Anticoagulation with Warfarin, Dabigatran, Apixaban, or Rivaroxaban in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation. J Manag Care Spec Pharm. 2017 Sep;23(9):968-978.

2. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., Eikelboom J., Oldgren J., Parekh A., Pogue J., Reilly P.A., Themeles E., Varrone J., Wang S., Alings M., Xavier D., Zhu J., Diaz R., Lewis B.S., Darius H., Diener H.-C., Joyner C.D., Wallentin L., and the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.

3. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., Pan G., Singer D.E., Hacke W., Breithardt G., Halperin J.L., Hankey G.J., Piccini J.P., Becker R.C., Nessel C.C., Paolini J.P., Berkowitz S.D., Fox K.A.A., Califf R.M. and the ROCKET AF Steering Committee, for the ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883-91.

4. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J., Lopes R.D., Hylek E.M., Hanna M., Al-Khalidi H.R., Ansell J., Atar D., Avezum A., Bahit M.C., Diaz R., Easton J.D., Ezekowitz J.A., Flaker G., Garcia D., Geraldes M., Gersh B.J., Golitsyn S., Goto S., Hermosillo A.G., Hohnloser S.H., Horowitz J., Mohan P., Jansky P., Lewis B.S., Lopez-Sendon J.L., Pais P., Parkhomenko A., Verheugt F., Zhu J., Wallentin L. for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981-92.

5. Giugliano R.P., Ruff C.T., Braunwald E., Murphy S.A., Wiviott S.D., Halperin J.L., Waldo A.L., Ezekowitz M.D., Weitz J.I., Špinar J., Ruzyllo W., Ruda M., Koretsune Y., Betcher J., Shi M., Grip L.T., Hanyok J.J., Mercuri M., Antman E.A. for the ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2013;369:2093-104.

6. Steffel J., Verhamme P., Potpara T.S. et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. European Heart Journal. 2018;39:1330–1393.

7. Song Y., Wang Z., Perlstein I., Wang J., LaCreta F., Frost R.J.A., Frost C. Reversal of apixaban anticoagulation by four-factor prothrombin complex concentrates in healthy subjects: a randomized three-period crossover study. J Thromb Haemost. 2017;15:2125–2137.

8. Levi M., Moore K.T., Castillejos C.F., Kubitza D., Berkowitz S.D., Goldhaber S.Z., Raghoebar M., Patel M.R., Weitz J.I., Levy J.H. Comparison of three-factor and four-factor prothrombin complex concentrates regarding reversal of the anticoagulant effects of rivaroxaban in healthy volunteers. J Thromb Haemost. 2014;12:1428–1436.

9. Majeed A., Agren A., Holmstrom M., Bruzelius M., Chaireti R., Odeberg J., Hempel E.L., Magnusson M., Frisk T., Schulman S. Management of rivaroxaban- or apixaban-associated major bleeding with prothrombin complex concentrates: a cohort study. Blood. 2017;130:1706–1712.

10. Pollack C.V. Jr, Reilly P.A., van Ryn J., Eikelboom J.W., Glund S., Bernstein R.A., Dubiel R., Huisman M.V., Hylek E.M., Kam C.W., Kamphuisen P.W., Kreuzer J., Levy J.H., Royle G., Sellke F.W., Stangier J., Steiner T., Verhamme P., Wang B., Young L., Weitz J.I. Idarucizumab for dabigatran reversal – full cohort analysis. N Engl J Med. 2017;377:431–441.

11. Sartori M., Cosmi B. Andexanet alfa to reverse the anticoagulant activity of factor Xa inhibitors: a review of design, development and potential place in therapy. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2018;45(3):345–352.

12. Lu G., DeGuzman F.R., Hollenbach S.J., Karbarz M.J., Abe K., Lee G., Luan P., Hutchaleelaha A., Inagaki M., Conley P.B., Phillips D.R., Sinha U. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa. Nat Med. 2013;19:446–51.

13. Shah N., Rattu M.A. Reversal agents for anticoagulants: focus on andexanet alfa. Am Student Res J. 2014;1:16-28.

14. Siegal D.M., Curnutte J.T., Connolly S.J., Lu G., Conley P.B., Wiens B.L., Mathur V.S., Castillo J., Bronson M.D., Leeds J.M., Mar F.A., Gold A. and Crowther M.A. Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity. N Engl J Med. 2015;373:2413-24.

15. Connolly S.J., Crowther M., Eikelboom J.W., Gibson C.M., Curnutte J.T., Lawrence J.H., Yue P., Bronson M.D., Lu G., Conley P.B., Verhamme P., Schmidt J., Middeldorp S., Cohen A.T., Beyer-Westendorf J., Albaladejo P., Lopez-Sendon J., Demchuk A.M., Pallin D.J., Concha M., Goodman S., Leeds J., Souza S., Siegal D.M., Zotova E., Meeks B., Ahmad S., Nakamya J., Milling T.J., Jr., for the ANNEXA-4 Investigators. Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med. 2019;380:1326-1335.

16. Доступно по ссылке: https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/UCM606687.pdf