Роль апиксабана в лечении венозных тромбоэмболических осложнений у больных с активным раком

Связь венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) с онкологическими заболеваниями хорошо известна. Современные рекомендации по лечению ВТЭО у больных с онкозаболеванием рекомендуют в первые 6 месяцев лечение подкожными инъекциями НМГ. Появление доказательств о сравнимой эффективности и безопасности четырех ПОАК (дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан) с традиционной терапией НМГ и дальнейшим переходом на АВК привело к их одобрению для лечения ВТЭО. Но эффективность и безопасность ПОАК по сравнению с длительной терапией НМГ у больных ВТЭО и раком до недавнего времени ограничивалась единичными рандомизированными исследованиями (Hokusai vTE Cancer и SELECT-D), в которых эдоксабан и ривароксабан сравнивались с дальтепарином. Результаты оказались близкими: частота рецидивов ВТЭО в группах ПОАК оказалась меньше, чем у получавших дальтепарин, но количество кровотечений больше, в основном за счет кровотечений из ЖКТ. В марте 2020 г. были опубликованы результаты проспективного рандомизированного открытого исследования Caravaggio, которое предполагало продемонстрировать, что результаты назначения перорального апиксабана с целью предотвращения рецидивов ВТЭО у больных с рак-ассоциированным ВТЭО окажутся не хуже, чем при подкожных инъекциях НМГ, и при этом не вызовут увеличения крупных кровотечений. Результаты исследования показали, что рецидивы ВТЭО в группе апиксабана составили 5,6%, а в группе дальтепарина 7,9% (ОР - 0,63; 95% ДИ [0,37-1,07]; P < 0,001 для «не хуже»; P = 0,09 для «лучше»). Большие кровотечения отмечались в 3,8% случаев в группе апиксабана и у 4,0% больных, получавших дальтепарин (ОР 0,82; 95% ДИ [0,40-1,69]; P = 0,60). Большие ЖКТ-кровотечения в процессе лечения были зафиксированы у 11 больных (1,9%) в группе апиксабана и у 10 больных (1,7%), получавших дальтепарин. Пероральный апиксабан оказался не хуже подкожных инъекций дальтепарина при лечении ВТЭО у онкологических больных. В отличие от исследований с ривароксабаном и эдоксабаном, у больных, получавших апиксабан, не отмечено увеличения риска больших кровотечений, в том числе из желудочно-кишечного тракта.

1. Heit J.A., O'FaLLon W.M., Petterson T.M., Lohse C.M., Silverstein M.D., Mohr D.N. Relative Impact of risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based study. Arch Intern Med. 2002;162(11):1245-1248. doi: 10.1001/archinte.162.11.1245.

2. Khorana A., DaLaL M., Lin J., ConnoLLy G.C. Incidence and predictors of venous thromboemboLism (VTE) among ambuLatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States. Cancer. 2013;119(3):648-555. doi: 10.1002/cncr.27772.

3. Lee A.Y., Kamphuisen P.W., Meyer G., Bauersachs R., Janas M.S., Jarner M.F., Khorana A.A. Tinzaparin vs warfarin for treatment of acute venous thromboemboLism in patients with active cancer: a randomized cLinicaL triaL. JAMA. 2015;314(7):677-686. doi: 10.1001/jama.2015.9243.

4. Deitcher S.R., KessLer C.M., MerLi G., Rigas J.R., Lyons R.M., Fareed J. Secondary prevention of venous thromboemboLic events in patients with active cancer: enoxaparin aLone versus initial enoxa-parin foLLowed by warfarin for a 180-day period. Clin Appl Thromb Hemost. 2006;12(4):389-396. doi: 10.1177/1076029606293692.

5. Lee A.Y., Levine M.N., Baker R.I., Bowden C., Kakkar A.K., Prins M. et aL. Low-moLecuLar-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboemboLism in patients with cancer. N Engl J Med. 2003;349:146-153. doi: 10.1056/NEJMoa025313.

6. Meyer G., Marjanovic Z., VaLcke J., Lorcerie B., GrueL Y., SoLaL-CeLigny P. et aL. Comparison ofLow-moLecuLarweight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled study. Arch Intern Med. 2002;162(15):1729-1735. doi: 10.1001/archinte.162.15.1729.

7. Hull R.D., Pineo G.F., Brant R.F., Mah A.F., Burke N., Dear R. et al. Long-termlow-molecular-weight heparin versus usual care in proximal-vein thrombosis patients with cancer. Am J Med. 2006;119(12):1062-1072. doi: 10.1016/j.amjmed.2006.02.022.

8. Posch F., Konigsbrugge O., Zielinski C., Pabinger I., Ay C. Treatment of venous thromboembolism in patients with cancer: a network meta-analysis comparing efficacy and safety of anticoagulants. Thromb Res. 2015;136(3):582-589. doi: 10.1016/j.thromres.2015.07.011.

9. Khorana A., Yannicelli D., McCrae K.R., Milentijevic D., Crivera C., Nelson W.W., Schein J.R. Evaluation of US prescription patterns: are treatment guidelines for cancer-associated venous thromboembolism being followed? Thromb Res. 2016;145:51-53. doi: 10.1016/j.thromres.2016.07.013.

10. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K., Mismetti P., Schellong S., Eriksson H. et al. RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361(2):2342-2352. doi: 10.1056/NEJMoa0906598.

11. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R., Berkowitz S.D., Brenner B., Decousus H., Gallus A.S., Lensing A.W. et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363(26):2499-2510. doi: 10.1056/NEJMoa1007903.

12. EINSTEIN-PE Investigators, Buller H.R., Prins M.H., Lensin A.W., Decousus H., Jacobson B.F., Minar E. et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012;366(14):1287-1297. doi: 10.1056/NEJMoa1113572.

13. Prins M.H., Lensing W.A.A., Bauersachs R., van Bellen B., Bounameaux H., Brighton T.A. et al. Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies. Thromb J. 2013;11(1):21. doi: 10.1186/1477-9560-11-21.

14. Agnelli G., Buller H.R., Cohen A., Curto M., Gallus A.S., Jonson M. et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369(9):799-808. doi: 10.1056/NEJMoa1302507.

15. Hokusai-VTE Investigators, Buller H.R., Decousus H., Grosso M.A. et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369(15):1406-1415. doi: 10.1056/NEJMoa1306638.

16. Raskob G.E., van E.N., Verhamme P., Carrier M., Di Nisio M., Garcia D. et al. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med. 2018;378(7):615-624. doi: 10.1056/NEJMoa1711948.

17. Young A.M., Marshall A., Thirlwall J., Chapman O., Lokare A., Hill C. et al. Comparison of an oral factor Xa inhibitor withlow molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol. 2018;36(20):2017-2023. doi: 10.1200/JCO.2018.78.8034.

18. McBane R., Wysokinski W. E., Le-Rademacher J.G., Zemla T., Ashrani A., Tafur A. et al. Apixaban and Dalteparin in Active Malignancy-Associated Venous Thromboembolism: The ADAM VTE Trial. J Thromb Haemost. 2020;18(2):411-421. doi: 10.1111/jth.14662.

19. Konstantinides S.V., Meyer G., Becattini C., Bueno H., Geersing G.-J., Harjola V.-P. et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmo-naryembolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020;41(4):543-603. doi: 10.1093/eurheartj/ehz405.

20. Agnelli G., Becattini C., Meyer G., Murioz A., Huisman M.V., Connors J.M. et al. Apixaban for the Treatment of Venous Thromboembolism Associated with Cancer. N Eng J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915103.

21. Khorana A.A., Francis C.W., Culakova E., Kuderer N.M., Lyman G.H. Thromboembolism is aleading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. J Thromb Haemost. 2007;5(3):632- 634. doi: 10.1111/j.1538-7836.2007.02374.x.