Современные возможности и перспективы в оценке антикоагулянтного эффекта прямых оральных антикоагулянтов

В настоящее время при назначении антикоагулянтной терапии больным фибрилляцией предсердий следует отдавать предпочтение прямым оральным антикоагулянтам (ПОАК) в связи с их более низким, чем у варфарина, потенциалом взаимодействий и риском кровотечений. Однако в отсутствие стандартизированных лабораторных тестов и специфического антидота (кроме дабигатрана) назначение и контроль терапии ПОАК остаются проблемой для врачей и пациентов. Настоящий обзор посвящен проблемам оценки лабораторной активности ПОАК, показаний и перспектив ее использования. Рутинные коагуляционные тесты, включая определение активированного частичного тромбопластинового времени, протромбинового и тромбинового времени при терапии ПОАК не рекомендованы. В настоящий момент существуют специфические коагуляционные тесты (определение анти-Ха фактора активности для апиксабана/ривароксабана и разведенное тромбиновое время для дабигатрана), которые позволяют судить о присутствии препарата в крови. В соответствии с современными рекомендациями данные тесты следует использовать только для оценки концентрации антикоагулянта, но не для корректировки доз и принятия решения о времени отмены ПОАК перед инвазивным вмешательством. Тем не менее наиболее актуальным является вопрос определения концентрации ПОАК при проведении инвазивных вмешательств, потребность в которых только увеличивается с возрастом. Также возможными дополнительными факторами, которые могут изменять биодоступность и фармакокинетику ПОАК и приниматься во внимание при оценке лабораторной активности, являются хроническая болезнь почек, печеночная недостаточность, низкая или избыточная масса тела. Применение специфических коагуляционных тестов среди особой категории больных, подвергаемых плановым и срочным операциям (с хронической болезнью почек, низкой или избыточной массой тела, почечной недостаточностью), является перспективным.

1. Schulman S., Crowther M.A. How I treat with anticoagulants in 2012: new and old anticoagulants, and when and how to switch. Blood. 2012;119(13):3016–3023. https://doi.org/10.1182/blood-2011-10-378950.

2. Garcia D., Barrett Y.C., Ramacciotti E., Weitz J.I. Laboratory assessment of the anticoagulant effects of the next generation of oral anticoagulants. J Thromb Haemost. 2013;11(2):245–252. https://doi.org/10.1111/jth.12096.

3. Castellone D.D., van Cott E.M. Laboratory monitoring of new anticoagulants. Am J Hematol. 2010;85(3):185–187. https://doi.org/10.1002/ajh.21607.

4. Van Ryn J., Stangier J., Haertter S., Liesenfeld K.H., Wienen W., Feuring M., Clemens A. Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost. 2010;103(6):1116–1127. https://doi.org/10.1160/TH09-11-0758.

5. Hapgood G., Butler J., Malan E., Chunilal S., Tran H. The effect of dabigatran on the activated partial thromboplastin time and thrombin time as determined by the Hemoclot thrombin inhibitor assay in patient plasma samples. Thromb Haemost. 2013;110(2):308–315. https://doi.org/10.1160/TH13-04-0301.

6. Douxfils J., Tamigniau A., Chatelain B., Chatelain C., Wallemacq P., Dogné J.M., Mullier F. Comparison of calibrated chromogenic anti-Xa assay and PT tests with LC-MS/MS for the therapeutic monitoring of patients treated with rivaroxaban. Thromb Haemost. 2013;110(4):723–731. https://doi.org/10.1160/TH13-04-0274.

7. Tripodi A. Which test to use to measure the anticoagulant effect of rivaroxaban: the prothrombin time test. J Thromb Haemost. 2013;11(4):576–578. https://doi.org/10.1111/jth.12166.

8. Samama M.M. Which test to use to measure the anticoagulant effect of rivaroxaban: the anti-factor Xa assay. J Thromb Haemost. 2013;11(4):579–580. https://doi.org/10.1111/jth.12165.

9. Douxfils J., Chatelain C., Chatelain B., Dogné J.M., Mullier F. Impact of apixaban on routine and specific coagulation assays: a practical laboratory guide. Thromb Haemost. 2013;110(2):283–294. https://doi.org/10.1160/TH12-12-0898.

10. Shaw J.R., Li N., Vanassche T., Coppens M., Spyropoulos A.C., Syed S. et al. Predictors of preprocedural direct oral anticoagulant levels in patients having an elective surgery or procedure. Blood Adv. 2020;4(15):3520–3527. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020002335.

11. Godier A., Dincq A.S., Martin A.C., Radu A., Leblanc I., Antona M. et al. Predictors of pre-procedural concentrations of direct oral anticoagulants: a prospective multicentre study. Eur Heart J. 2017;38(31):2431–2439. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx403.

12. Fox V., Kleikamp A., Dittrich M., Zittermann A., Flieder T., Knabbe C. et al. Direct oral anticoagulants and cardiac surgery: A descriptive study of preoperative management and postoperative outcomes. J Thorac Cardiovasc Surg. 2021;161(5):1864–1874.e2. https://doi.org/10.1016/j.jtcvs.2019.11.119.

13. Douketis J.D., Wang G., Chan N., Eikelboom J.W., Syed S., Barty R. et al. Effect of standardized perioperative dabigatran interruption on the residual anticoagulation effect at the time of surgery or procedure. J Thromb Haemost. 2016;14(1):89–97. https://doi.org/10.1111/jth.13178.

14. Hankey G.J., Eikelboom J.W. Dabigatran etexilate: a new oral thrombin inhibitor. Circulation. 2011;123(13):1436–1450. https://doi.org/10.1161/circulationaha.110.004424.

15. Reilly P.A., Lehr T., Haertter S., Connolly S.J., Yusuf S., Eikelboom J.W. et al. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy). J Am Coll Cardiol. 2014;63(4):321–328. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.07.104.

16. Cirincione B., Kowalski K., Nielsen J., Roy A., Thanneer N., Byon W. et al. Population Pharmacokinetics of Apixaban in Subjects With Nonvalvular Atrial Fibrillation. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2018;7(11):728–738. https://doi.org/10.1002/psp4.12347.

17. Schellings M.W., Boonen K., Schmitz E.M., Jonkers F., van den Heuvel D.J., Besselaar A. et al. Determination of dabigatran and rivaroxaban by ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry and coagulation assays after major orthopaedic surgery. Thromb Res. 2016;139:128–134. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2016.01.012.

18. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., Eikelboom J., Oldgren J., Parekh A. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139–1151. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0905561.

19. Qamar A., Vaduganathan M., Greenberger N.J., Giugliano R.P. Oral Anticoagulation in Patients With Liver Disease. J Am Coll Cardiol. 2018;71(19):2162–2175. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.03.023.

20. Kubitza D., Roth A., Becka M., Alatrach A., Halabi A., Hinrichsen H., Mueck W. Effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Br J Clin Pharmacol. 2013;76(1):89–98. https://doi.org/10.1111/bcp.12054.

21. Martinez M., Tandra A., Vuppalanchi R. Treatment of acute portal vein thrombosis by nontraditional anticoagulation. Hepatology. 2014;60(1):425–426. https://doi.org/10.1002/hep.26998.

22. Potze W., Arshad F., Adelmeijer J., Blokzijl H., van den Berg A.P., Meijers J.C. et al. Differential in vitro inhibition of thrombin generation by anticoagulant drugs in plasma from patients with cirrhosis. PLoS ONE. 2014;9(2):e88390. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0088390.

23. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., Pan G., Singer D.E., Hacke W. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883–891. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1009638.

24. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., Lopes R.D., Hylek E.M., Hanna M. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981–992. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1107039.

25. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., Eikelboom J., Oldgren J., Parekh A. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139–1151. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0905561.