Современный взгляд на антитромбоцитарную терапию у пациентов с острым коронарным синдромом: место клопидогрела

Клопидогрел является наиболее изученным блокатором рецепторов P2Y12 и по-прежнему не имеет альтернативы у целого ряда категорий пациентов с ОКС, у которых тикагрелор или прасугрел не изучались, либо их применение сопряжено с неприемлемо высоким риском кровотечений. Обзор посвящен подробному рассмотрению этих клинических ситуаций как в свете доказательной базы преимуществ клопидогрела, так и практических аспектов его применения. Клопидогрел остается препаратом выбора у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST, которым проводится тромболизис, реализуется фармакоинвазивная стратегия, реперфузионная терапия не проводится совсем. У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST клопидогрел предпочтителен при высоком риске кровотечений. В статье более подробно рассмотрены некоторые частные случаи высокого риска кровотечений у пациентов с ОКС, в которых целесообразно использовать клопидогрел: сопутствующий прием пероральных антикоагулянтов, активный рак, хроническая болезнь почек IV–V стадий. Обсуждены относительно новые данные об особенностях антиагрегантной терапии ОКС у представителей монголоидной расы, что актуально для Российской Федерации. В реальной клинической практике клопидогрел достаточно часто используется по причине непереносимости, наличия противопоказаний или недоступности более мощных блокаторов рецепторов P2Y12. Экономическая доступность, хорошая переносимость, большая безопасность (в т. ч. в отношении развития рецидивирующих малых «надоедливых» кровотечений), однократный прием клопидогрела и наличие фиксированных комбинаций с ацетилсалициловой кислотой обусловливают лучшие показатели приверженности к лечению этим препаратом, чем у более мощных блокаторов рецепторов P2Y12, что в условиях реальной практики может давать более оптимальный итоговый результат лечения. В статье рассматриваются подходы к вынужденной деэскалации антитромбоцитарной терапии – переходу с более мощного блокатора рецепторов P2Y12 на клопидогрел. Также представлены данные по изучению рутинной деэскалации по завершении острого периода ОКС, как эмпирической, так и контролируемой функциональными или генетическими тестами, характеризующими эффективность клопидогрела. Хотя в настоящее время рутинная деэскалация не рекомендована, проведенные рандомизированные исследования говорят о перспективности такой стратегии лечения, направленной на предотвращение геморрагических осложнений и снижение затрат на ведение пациентов с ОКС.

1. Monroe D.M., Hoffman M., Roberts H.R. Platelets and thrombin generation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22(9):1381–1389. https://doi.org/10.1161/01.atv.0000031340.68494.34.

2. Yusuf S., Zhao F., Mehta S.R., Chrolavicius S., Tognoni G., Fox K.K. et al. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001;345(7):494–502. https://doi.org/10.1056/NEJMoa010746.

3. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M., López-Sendón J.L., Montalescot G., Theroux P. et al. Addition of Clopidogrel to Aspirin and Fibrinolytic Therapy for Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation. N Engl J Med. 2005;352(12):1179–1189. https://doi.org/10.1056/NEJMoa050522.

4. Chen Z.M., Jiang L.X., Chen Y.P., Xie J.X., Pan H.C., Peto R. et al. COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled Trial. Lancet. 2005;366(9497):1607–1621. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67660-X.

5. Mehta S.R., Yusuf S., Peters R.J., Bertrand M.E., Lewis B.S., Natarajan M.K. et al. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001;358(9281):527–533. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(01)05701-4.

6. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A., Cannon C.P., Emanuelsson H., Held C. et al. PLATO Investigators, Freij A, Thorsén M. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361(11):1045–1057. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0904327.

7. Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C.H., Montalescot G., Ruzyllo W., Gottlieb S. et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007;357(20):2001–2015. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0706482.

8. You S.C., Rho Y., Bikdeli B., Kim J., Siapos A., Weaver J. et al. Association of Ticagrelor vs Clopidogrel With Net Adverse Clinical Events in Patients With Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. JAMA. 2020;324(16):1640–1650. https://doi.org/10.1001/jama.2020.16167.

9. Sun M., Cui W., Li L. Comparison of Clinical Outcomes Between Ticagrelor and Clopidogrel in Acute Coronary Syndrome: A Comprehensive Meta-Analysis. Front Cardiovasc Med. 2022;8:818215. https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.818215.

10. Gimbel M., Qaderdan K., Willemsen L., Hermanides R., Bergmeijer T., de Vrey E. et al. Clopidogrel versus ticagrelor or prasugrel in patients aged 70 years or older with non-ST-elevation acute coronary syndrome (POPular AGE): the randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet. 2020;395(10233):1374–1381. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30325-1.

11. Parodi G., Storey R.F. Dyspnoea management in acute coronary syndrome patients treated with ticagrelor. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2015;4(6):555–560. https://doi.org/10.1177/2048872614554108.

12. Gurbel P.A., Bliden K.P., Butler K., Tantry U.S., Gesheff T., Wei C. et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: the ONSET/ OFFSET study. Circulation. 2009;120(25):2577–2585. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109.912550.

13. Motovska Z., Hlinomaz O., Kala P., Hromadka M., Knot J., Varvarovsky I. et al. 1-year outcomes of patients undergoing primary angioplasty for myocardial infarction treated with prasugrel versus ticagrelor. J Am Coll Cardiol. 2018;71(4):371–381. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.11.008.

14. Zeymer U., Cully M., Hochadel M. Adherence to dual antiplatelet therapy with ticagrelor in patients with acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary intervention in real life. Results of the REAL-TICA registry. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2018;4(4):205–210. https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvy018.

15. Collet J.P., Thiele H., Barbato E., Barthélémy O., Bauersachs J., Bhatt D.L. et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2020:ehaa575. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa575.

16. Ibanez B., James S., Agewall S., Antunes M.J., Bucciarelli-Ducci C., Bueno H. et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018;39(2):119–177. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx393.

17. Барбараш О.Л., Дупляков Д.В., Затейщиков Д.А., Панченко Е.П., Шахнович Р.М., Явелов И.С. и др. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2021;(4):4449. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4449.

18. Аверков О.В., Дупляков Д.В., Гиляров М.Ю., Новикова Н.А., Шахнович Р.М., Яковлев А.Н. и др. Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;(11):4103. https://doi.org/10.15829/29/1560-4071-2020-4103.

19. Сагайдак О.В., Ощепкова Е.В., Попова Ю.В., Посненкова О.М., Киселев А.Р., Гриднев В.И., Чазова И.Е. Анализ оказания медицинской помощи больным с острым коронарным синдромом в 2019 году (по данным федерального регистра острого коронарного синдрома). Кардиологический вестник. 2020;(3):37–45. Режим доступа: https://cardioweb.ru/files/Cardiovest/Kardiovestnik_3_2020.pdf.

20. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. Российский регистр острого коронарного синдрома РЕКОРД-3. Характеристика пациентов и лечение до выписки из стационара. Кардиология. 2016;(4):16–24. https://doi.org/10.18565/cardio.2016.4.16-24.

21. Berwanger O., Lopes R.D., Moia D.D., Fonseca F.A., Jiang L., Goodman S.G. et al. Ticagrelor Versus Clopidogrel in Patients With STEMI Treated With Fibrinolysis: TREAT Trial. J Am Coll Cardiol. 2019;73(22):2819–2828. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.03.011.

22. Lawton J.S., Tamis-Holland J.E., Bangalore S., Bates E.R., Beckie T.M., Bischoff J.M. et al. 2021 ACC/AHA/SCAI Guideline for Coronary Artery Revascularization: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2022;145(3):e18–e114. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000001038.

23. Fernández-Avilés F., Alonso J.J., Peña G., Blanco J., Alonso-Briales J., López-Mesa J. еt al. Primary angioplasty vs. early routine post-fibrinolysis angioplasty for acute myocardial infarction with ST-segment elevation: the GRACIA-2 non-inferiority, randomized, controlled trial. Eur Heart J. 2007;28(8):949–960. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehl461.

24. Cantor W.J., Fitchett D., Borgundvaag B., Ducas J., Heffernan M., Cohen E.A. et al. Routine early angioplasty after fibrinolysis for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2009;360(26):2705–2718. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0808276.

25. Généreux P., Giustino G., Witzenbichler B., Weisz G., Stuckey T.D., Rinaldi M.J. et al. Incidence, Predictors, and Impact of Post-Discharge Bleeding After Percutaneous Coronary Intervention. J Am Coll Cardiol. 2015;66(9):1036–1045. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2015.06.1323.

26. Ducrocq G., Schulte P.J., Becker R.C., Cannon C.P., Harrington R.A., Held C. et al. Association of spontaneous and procedure-related bleeds with short-and longterm mortality after acute coronary syndromes: an analysis from the PLATO trial. EuroIntervention. 2015;11(7):737–745. https://doi.org/10.4244/EIJY14M09_11.

27. Шахматова О.О., Комаров А.Л., Коробкова В.В., Яровая Е.Б., Андреевская М.В., Шулешова А.Г., Панченко Е.П. Кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (по результатам проспективного РЕГистра длительной Антитромботической ТерАпии – РЕГАТА). Терапевтический архив. 2020;(9):30–38. https://doi.org/10.26442/00403660.2020.09.000699.

28. Sun M., Cui W., Li L. Comparison of Clinical Outcomes Between Ticagrelor and Clopidogrel in Acute Coronary Syndrome: A Comprehensive Meta-Analysis. Front Cardiovasc Med. 2022;8:818215. https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.818215.

29. Costa F., van Klaveren D., James S., Heg D., Räber L., Feres F. et al. Derivation and validation of the predicting bleeding complications in patients undergoing stent implantation and subsequent dual antiplatelet therapy (PRECISE-DAPT) score: a pooled analysis of individual-patient datasets from clinical trials. Lancet. 2017;389(10073):1025–1034. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30397-5.

30. Urban P., Mehran R., Colleran R., Angiolillo D.J., Byrne R.A., Capodanno D. et al. Defining high bleeding risk in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a consensus document from the Academic Research Consortium for High Bleeding Risk. Eur Heart J. 2019;40(31):2632–2653. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz372.

31. Минушкина Л.О., Эрлих А.Д., Бражник В.А., Затейщиков Д.А. Внешняя валидация шкалы риска кровотечений ОРАКУЛ с помощью базы данных регистра РЕКОРД 3. Кардиология. 2019;(12):5–10. https://doi.org/10.18087/cardio.2019.12.n677.

32. Cannon C.P., Bhatt D.L., Oldgren J., Lip G.Y.H., Ellis S.G., Kimura T. et al. Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2017;377(16):1513–1524. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1708454.

33. Gibson C.M., Mehran R., Bode C., Halperin J., Verheugt F.W., Wildgoose P. et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. Engl J Med. 2016;375(25):2423–2434. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1611594.

34. Vranckx P., Valgimigli M., Eckardt L., Tijssen J., Lewalter T., Gargiulo G. et al. Edoxaban-based versus vitamin K antagonist-based antithrombotic regimen after successful coronary stenting in patients with atrial fibrillation (ENTRUST-AF PCI): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet. 2019;394(10206):1335–1343. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31872-0.

35. Lopes R.D., Heizer G., Aronson R., Vora A.N., Massaro T., Mehran R. et al. Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndrome or PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2019;380(16):1509–1524. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1817083.

36. Oldgren J., Steg P.G., Hohnloser S.H., Lip G.Y.H., Kimura T., Nordaby M. et al. Dabigatran dual therapy with ticagrelor or clopidogrel after percutaneous coronary intervention in atrial fibrillation patients with or without acute coronary syndrome: a subgroup analysis from the RE-DUAL PCI trial. Eur Heart J. 2019;40(19):1553–1562. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz059.

37. Casula M., Fortuni F., Ferlini M., Fabris F., Oltrona Visconti L., Leonardi S. Meta-Analysis Comparing Potent Oral P2Y12 Inhibitors versus Clopidogrel in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. Am J Cardiovasc Drugs. 2021;21(2):231–240. https://doi.org/10.1007/s40256-020-00436-8.

38. Jackson L.R. 2nd, Ju C., Zettler M., Messenger J.C., Cohen D.J., Stone G.W. et al. Outcomes of Patients With Acute Myocardial Infarction Undergoing Percutaneous Coronary Intervention Receiving an Oral Anticoagulant and Dual Antiplatelet Therapy: A Comparison of Clopidogrel Versus Prasugrel From the TRANSLATE-ACS Study. JACC Cardiovasc Interv. 2015;8(14):1880–1889. https://doi.org/10.1016/j.jcin.2015.08.018.

39. 2021 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease: Developed by the Task Force for the management of valvular heart disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2022;ehac051. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac051.

40. Gevaert S.A., Halvorsen S., Sinnaeve P.R., Sambola A., Gulati G., Lancellotti P. et al. Evaluation and management of cancer patients presenting with acute cardiovascular disease: a Consensus Document of the Acute CardioVascular Care (ACVC) association and the ESC council of Cardio-Oncology-Part 1: acute coronary syndromes and acute pericardial diseases. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2021;10(8):947–959. https://doi.org/10.1093/ehjacc/zuab056.

41. Schmucker J., Fach A., Osteresch R., Mata Marin L.A., Retzlaff T., Rühle S. et al. Temporal trends in treatment strategies and clinical outcomes among patients with advanced chronic kidney disease and ST-elevation myocardial infarctions: results from the Bremen STEMI registry. BMC Cardiovasc Disord. 2022;22(1):142. https://doi.org/10.1186/s12872-022-02573-1.

42. Edfors R., Sahlén A., Szummer K., Renlund H., Evans M., Carrero J.J. et al. Outcomes in patients treated with ticagrelor versus clopidogrel after acute myocardial infarction stratified by renal function. Heart. 2018;104(19):1575–1582. https://doi.org/10.1136/heartjnl-2017-312436.

43. Roh J.W., Lee S.J., Kim B.K., Hong S.J., Kim H.Y., Ahn C.M. et al. Ticagrelor vs. Clopidogrel in Acute Coronary Syndrome Patients With Chronic Kidney Disease After New-Generation Drug-Eluting Stent Implantation. Front Cardiovasc Med. 2022;8:707722. https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.707722.

44. Park S., Choi Y.J., Kang J.E., Kim M.G., Jung Geum M., Kim S.D. et al. P2Y12 Antiplatelet Choice for Patients with Chronic Kidney Disease and Acute Coronary Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Pers Med. 2021;11(3):222. https://doi.org/10.3390/jpm11030222.

45. Goto S., Huang C.H., Park S.J., Emanuelsson H., Kimura T. Ticagrelor vs. clopidogrel in Japanese, Korean and Taiwanese patients with acute coronary syndrome. Circ J. 2015;79(11):2452–2460. https://doi.org/10.1253/circj.CJ-15-0112.

46. Park D.W., Kwon O., Jang J.S., Yun S.C., Park H., Kang D.Y. et al. TICAKOREA Investigators. Clinically Significant Bleeding With Ticagrelor Versus Clopidogrel in Korean Patients With Acute Coronary Syndromes Intended for Invasive Management: a Randomized Clinical Trial. Circulation. 2019;140(23):1865–1877. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041766.

47. Numasawa Y., Sawano M., Fukuoka R., Ejiri K., Kuno T., Shoji S., Kohsaka S. Antithrombotic Strategy for Patients with Acute Coronary Syndrome: A Perspective from East Asia. J Clin Med. 2020;9(6):1963. https://doi.org/10.3390/jcm9061963.

48. Mirzaev K.B., Rytkin E., Ryzhikova K.A., Grishina E.A., Sozaeva Z.A., Fedorinov D.S. et al. The ABCB1, CYP2C19, CYP3A5 and CYP4F2 genetic polymorphisms and platelet reactivity in the early phases of acute coronary syndromes. Drug Metab Pers Ther. 2018;33(3):109–118. https://doi.org/10.1515/dmpt-2018-0006.

49. Комаров А.Л., Шахматова О.О., Илющенко Т.А., Донников А.Е., Добровольский А.Б., Панченко Е.П. Оценка риска сердечно-сосудистых осложнений у больных стабильной ИБС, получающих клопидогрел: функция тромбоцитов или генетические исследования? Доктор.Ру. 2012;(6):11–19. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=18302256.

50. Man M., Farmen M., Dumaual C., Teng C.H., Moser B., Irie S. et al. Genetic variation in metabolizing enzyme and transporter genes: comprehensive assessment in 3 major East Asian subpopulations with comparison to Caucasians and Africans. J Clin Pharmacol. 2010;50(8):929–940. https://doi.org/10.1177/0091270009355161.

51. Nijjer S.S., Watson G., Athanasiou T., Malik I.S. Safety of clopidogrel being continued until the time of coronary artery bypass grafting in patients with acute coronary syndrome: a meta-analysis of 34 studies. Eur Heart J. 2011;32(23):2970–2988. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehr151.

52. Montalescot G., Wiviott S.D., Braunwald E., Murphy S.A., Gibson C.M., McCabe C.H., Antman E.M. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2009;373:723–731. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)60441-4.

53. Cuisset T., Deharo P., Quilici J., Johnson T.W., Deffarges S., Bassez C. et al. Benefit of switching dual antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: the TOPIC (timing of platelet inhibition after acute coronary syndrome) randomized study. Eur Heart J. 2017;38:3070–3078. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx175.

54. Kim C.J., Park M.W., Kim M.C., Choo E.H., Hwang B.H., Lee K.Y. et al. Unguided de-escalation from ticagrelor to clopidogrel in stabilised patients with acute myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention (TALOS-AMI): an investigator-initiated, open-label, multicentre, non-inferiority, randomised trial. Lancet. 2021;398(10308):1305–1316. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01445-8.

55. Sibbing D., Aradi D., Jacobshagen C., Gross L., Trenk D., Geisler T. et al. A randomized trial on platelet function-guided de-escalation of antiplatelet treatment in ACS patients undergoing PCI. Rationale and design of the Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes (TROPICAL-ACS) trial. Thromb Haemost. 2017;117(1):188–195. https://doi.org/10.1160/TH16-07-0557.

56. Claassens D.M.F., Vos G.J.A., Bergmeijer T.O., Hermanides R.S., van ‘t Hof A.W.J., van der Harst P. et al. A genotypeguided strategy for oral P2Y12 inhibitors in primary PCI. N Engl J Med. 2019;381(17):1621–1631. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1907096.

57. Shehata J., Abdelazeem B., Abbas K., El-Shahat N.A., Baral N., Adhikari G. et al. De-escalation from prasugrel or ticagrelor to clopidogrel in acute coronary syndrome patients undergoing percutaneous coronary intervention: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol. 2022;22(3):287–298. https://doi.org/10.1007/s40256-021-00504-7.

58. Bai N., Ma Y., Niu Y., Zhong P.Y., Shang Y.S., Wang Z.L. Efficacy and safety of de-escalation of antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Cardiovasc Pharmacol. 2022. https://doi.org/10.1097/FJC.0000000000001274.

59. Shoji S., Kuno T., Fujisaki T., Takagi H., Briasoulis A., Deharo P. et al. De-Escalation of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Acute Coronary Syndromes. J Am Coll Cardiol. 2021;78(8):763–777. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2021.06.012.

60. Mega J.L., Braunwald E., Wiviott S.D., Bassand J.P., Bhatt D.L., Bode C. et al. ATLAS ACS 2–TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2012;366(1):9–19. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1112277.