Маркеры активации гемостаза и повреждения эндотелия у пациентов с активным онкологическим заболеванием

Введение. Основными факторами, провоцирующими активацию свертывания крови у онкологических больных, считаются повышенная экспрессия тканевого фактора клетками опухоли, образование прокоагулянтных микрочастиц и секреция провоспалительных цитокинов, активирующих лейкоциты и клетки эндотелия.

Цель исследования – изучить особенности маркеров активации гемостаза и повреждения эндотелия у пациентов с активным онкологическим заболеванием.

Материалы и методы. В исследование включались пациенты с активным онкологическим заболеванием. Определялись следующие биомаркеры: фибриноген (Fg), фактор фон Виллебранда (vWF), D-димер (D-d), фактор дифференцировки роста 15 (GDF-15), фактор роста эндотелия сосудов А (VEGF-A).

Результаты. В исследование было включено 22 пациента с активным раком. Медиана наблюдения за больными составила 180 дней (минимум 90, максимум 240). Наличие метастатического поражения обнаружено у 62% пациентов. По завершении периода наблюдения (через 6 мес.) ремиссия основного заболевания отмечена у 45,5% пациентов, а у 54,5% констатировано прогрессирование онкопроцесса. Уровень GDF-15 варьировал в пределах от 1486 до 11 722 пкг/мл и у всех больных был выше нормальных значений. Значительная вариабельность была выявлена и по уровню VEGF-A – от 1 до 2944 пкг/мл, и только у 7 (32%) пациентов его уровень соответствовал нормальным значениям (0–66 пкг/мл). Высокие уровни Fg (> 3,6 г/л), D-d (> 500 нг/мл) и vWF (> 160%) были выявлены у 19 (86%), 18 (82%) и 17 (77%) больных соответственно.

Выводы. Проведенное пилотное исследование демонстрирует выраженную активацию системы свертывания крови и повреждения эндотелия у больных активным раком, получающих химиотерапию и имеющих высокий риск венозных тромбоэмболических осложнений. Обнаруженная взаимосвязь маркеров, характеризующих активацию свертывания крови (D-d) и повреждение эндотелия (vWF), с прогрессированием онкопроцесса диктует необходимость их дальнейшего изучения у данной категории больных.

1. Sørensen H.T., Mellemkjaer L., Olsen J.H., Baron J.A. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism. N Engl J Med. 2000;343(25):1846–1850. https://doi.org/10.1056/nejm200012213432504.

2. Blom J.W., Vanderschoot J.P., Oostindiër M.J., Osanto S., van der Meer F.J., Rosendaal F.R. Incidence of venous thrombosis in a large cohort of 66,329 cancer patients: results of a record linkage study. J Thromb Haemost. 2006;4(3):529–535. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2006.01804.x.

3. Otten H.M., Mathijssen J., ten Cate H., Soesan M., Inghels M., Richel D.J., Prins M.H. Symptomatic venous thromboembolism in cancer patients treated with chemotherapy: an underestimated phenomenon. Arch Intern Med. 2004;164(2):190–194. https://doi.org/10.1001/archinte.164.2.190.

4. Ay C., Pabinger I., Cohen A.T. Cancer-associated venous thromboembolism: Burden, mechanisms, and management. Thromb Haemost. 2017;117(2):219–230. https://doi.org/10.1160/TH16-08-0615.

5. Siller-Matula J.M., Schwameis M., Blann A., Mannhalter C., Jilma B. Thrombin as a multi-functional enzyme. Focus on in vitro and in vivo effects. Thromb Haemost. 2011;106(6):1020–1033. https://doi.org/10.1160/TH10-11-0711.

6. Isermann B. Homeostatic effects of coagulation protease-dependent signaling and protease activated receptors. J Thromb Haemost. 2017;15(7):1273–1284. https://doi.org/10.1111/jth.13721.

7. Wang S., Li Z., Xu R. Human Cancer and Platelet Interaction, a Potential Therapeutic Target. Int J Mol Sci. 2018;19(4):1246. https://doi.org/10.3390/ijms19041246.

8. Haaland G.S., Falk R.S., Straume O., Lorens J.B. Association of Warfarin Use With Lower Overall Cancer Incidence Among Patients Older Than 50 Years. JAMA Intern Med. 2017;177(12):1774–1780. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2017.5512.

9. Rothwell P.M., Price J.F., Fowkes F.G., Zanchetti A., Roncaglioni M.C., Tognoni G. et al. Short-term effects of daily aspirin on cancer incidence, mortality, and non-vascular death: analysis of the time course of risks and benefits in 51 randomised controlled trials. Lancet. 2012;379(9826):1602–1612. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61720-0.

10. Liu Y., Liao X.W., Qin Y.Z., Mo X.W., Luo S.S. Identification of F5 as a Prognostic Biomarker in Patients with GastricCancer. Biomed Res Int. 2020:9280841. https://doi.org/10.1155/2020/9280841.

11. Wang J., Peng Y., Guo H., Li C. PAI-1 Polymorphisms Have Significant Associations With Cancer Risk, Especially Feminine Cancer. Technol Cancer Res Treat. 2021;20:15330338211037813. https://doi.org/10.1177/15330338211037813.

12. Carrier M., Abou-Nassar K., Mallick R., Tagalakis V., Shivakumar S., Schattner A. et al. Apixaban to Prevent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer. N Engl J Med. 2019;380(8):711–719. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1814468.

13. Assadi A., Zahabi A., Hart R.A. GDF15, an update of the physiological and pathological roles it plays: a review. Pflugers Arch. 2020;472(11):1535–1546. https://doi.org/10.1007/s00424-020-02459-1.

14. Кривошеева Е.Н., Кропачева Е.С., Добровольский А.Б., Титаева Е.В., Панченко Е.П. Ростовой фактор дифференцировки-15 и риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий после планового чрескожного коронарного вмешательства. Российский кардиологический журнал. 2021;26(7):4457. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4457.

15. Ünal B., Alan S., Başsorgun C.İ., Karakaş A.A., Elpek G.Ö., Çiftçioğlu M.A. The divergent roles of growth differentiation factor-15 (GDF-15) in benign and malignant skin pathologies. Arch Dermatol Res. 2015;307(7): 551–557. https://doi.org/10.1007/s00403-015-1546-2.

16. Ferrara N. VEGF-A: a critical regulator of blood vessel growth. Eur Cytokine Netw. 2009;20(4):158–163. https://doi.org/10.1684/ecn.2009.0170.

17. Giaccherini C., Marchetti M., Masci G., Verzeroli C., Russo L., Celio L. et al. Thrombotic biomarkers for risk prediction of malignant disease recurrence in patients with early stage breast cancer. Haematologica. 2020;105(6):1704–1711. https://doi.org/10.3324/haematol.2019.228981.

18. Ma M., Cao R., Wang W., Wang B., Yang Y., Huang Y. et al. The D-dimer level predicts the prognosis in patients with lung cancer: a systematic review and meta-analysis. J Cardiothorac Surg. 2021;16(1):243. https://doi.org/10.1186/s13019-021-01618-4.

19. Lin Y., Liu Z., Qiu Y., Zhang J., Wu H., Liang R. et al. Clinical significance of plasma D-dimer and fibrinogen in digestive cancer: A systematic review and meta-analysis. Eur J Surg Oncol. 2018;44(10):1494–1503. https://doi.org/10.1016/j.ejso.2018.07.052.

20. Obermeier H.L., Riedl J., Ay C., Koder S., Quehenberger P., Bartsch R. et al. The role of ADAMTS-13 and von Willebrand factor in cancer patients: Results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study. Res Pract Thromb Haemost. 2019;3(3):503–514. https://doi.org/10.1002/rth2.12197.